毎回情報が出るたびに話題となる新シリーズだが、メインキャストはファンからも注目を集めるだろう。ルパン三世役に栗田貫一さん、次元大介役に小林清志さん、石川五エ門役に浪川大輔さん、銭形警部役に山寺宏一さん、峰不二子役に沢城みゆきさんとなった。 このキャスト陣は「ルパン三世」シリーズでは2011年に放送されたテレビスペシャル『ルパン三世 血の刻印～永遠のMermaid～』からはじまる。スピンオフのテレビアニメシリーズ『LUPIN the Third -峰不二子という女-』でも演じている。 『ルパン三世』としてのテレビアニメシリーズは初となった。PV映像やあらすじで登場した新キャラクター・レベッカのキャストはまだ明かされていない。
