同作は、何者かに複数のプルトニウムが盗まれるところからはじまる。標的は3つの都市。イーサン・ハントと IMF チームは、その“同時核爆発を未然に防ぐミッション”を受ける。猶予は 72時間、だが手がかりは薄く、“名前しか分からない正体不明の敵”を追う中でのミッション遂行は困難を強いられた。タイムリミットが刻一刻と迫る中、IMF に立ちはだかるのは、イーサン・ハントを疑う CIA が送り込んだ敏腕エージェントのウォーカーで、イーサンは彼との対決を余儀なくされる。そして、いくつもの「フォールアウト(予期せぬ余波)」が絶体絶命のイーサン・ハントに降りかかる。